PROGRAMM ZUR RISIKO-KALKULATION in einer 4-Felder-Tafel mit ChiQuadrat-Test und Berechnung der Konfidenz-Intervalle

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1. Bezeichnung der Zahlen-Felder : mk: Absolute Anzahl Fälle "mit Therapie krank" (krank = Zielpathologie präsent). mg: Absolute Anzahl Fälle "mit Therapie gesund" (gesund = Zielpathologie absent). QS1: QuerSumme1 = mk + mg (sog. Randsumme). ok: Absolute Anzahl Fälle "ohne Therapie krank". og: Absolute Anzahl Fälle "ohne Therapie gesund". QS2: QuerSumme2 = ok + og (sog.Randsumme). In senkrechter Richtung lauten die Randsummen SS1: SenkrechtSumme1 = mk + ok und SS2: SenkrechtSumme2 = mg + og. Die Summe der Randsummen (QS1 + QS2) = (SS1 + SS2) wird mit TOT bezeichnet. TOT ist also die totale Fallzahl der Studie (bzw. der Hypothese H im Kalkulator "Hypothesen testen" unten) und eine entscheidende Determinante der Signifikanz. PV: PräValenz. SPR: StichProbenRelation. O: Odds (Chancen, wie Ouotient e.Fussballresultates). OR: Odds Ratio. R: Risiko. RR: Relatives Risiko, Risk Ratio. RRR: Relative RisikoReduktion. ARR: Absolute RisikoReduktion. NNT: Number Needed to Treat. NNH: Number Needed to Harm (NNT mit negativem Wert). CI: Confidenz-Intervall.
2. Kurzanleitung der Bedienung : Dieser Proportionen-Rechner berechnet die relevanten Effizienzmasse klinischer (2-armiger) Studien anhand der 4-Felder-Tafel und testet die Ergebnisse hinsichtlich eines signifikanten Unterschiedes mittels des Χ2-Testes (einseitiger Signifikanztest, 2α). Zuerst werden in den 4-Feldern mk,ok,mg und og die Fallzahlen eingeben (erlaubt sind nur absolute Häufigkeiten als Ganzzahlen, keine relativen %-Häufigkeiten), also z.B. im Verum-Arm mk = 48, mg = 40 und QS1 = 0. Alternativ kann auch die Proportion 48/88 (48 von 88) mit mk = 48, mg = 0 und QS1 = 88 eingegeben werden. Mit dem Kalkulations-Button "4-Feldertafel →Calc" oder dem Button "change CI-%-Intervall →Calc" unter der Rubrik "OPTIONEN" ganz rechts im Bild wird dann in einem Durchgang das ganze Formular berechnet. Dabei werden Random Control Studies (→RCS) in wagrechter Richtung (RR) und Case Control Studies (↓CCS) in senkrechter Richtung (OR) ausgewertet. Erläuterungen zur Durchführung diverser weiterer Kalkulations-Optionen finden sich in den Textfeldern "Gebrauchsanweisung" und "Glossar" nach betätigen der entsprechend bezeichneten Funktions-Buttons.
KalkulTabelle Gruppe (+) Gruppe (-) INPUT INPUT INPUT CALC - OPTIONEN
THERAPIE KRANK
(case)		 GESUND
(control)		 Randsummen
QuerSumme		 Risiko RisikoReduktion
VERUM (+)
(exposed)		 mk
 mg
 QS1=mk+mg
 R1=mk/QS1
 RRR=ARR/R2=1-RR
PLACEBO (-)
(not exposed)		 ok
 og
 QS2=ok+og
 R2=ok/QS2
 ARR=R2-R1
SenkrSumme SS1=mk+ok
 SS2=mg+og
 TOT=SS1+SS2
 PV=SS1/TOT
 NNT=1/ARR
Effizienz Raten PR=ok/SS1
 VR=mg/SS2
 ↓SPR = QS1/TOT
 ↓ CCS
Case Control
Study 		→ RCS
Random Control
Study
RisikoRelation O1=mk/ok
 O2=mg/og
 OR=O1/O2
 RR=R1/R2
 ← OUTPUTS ↓
Confidenz untere
Grenze		 Mittel obere
Grenze		 ln Intervall %
CI % OR
 ln(OR)
 k * SD Risikoformel: RRR + RR = 1
CI % RR
 ln(RR)
 k * SD [Wilson] [Newcombemit CoCo]
CI % ARR k * SD Chi2-Test [ohne/ mit Yates]
CI % NNT k * SD χ2 =
CI % RRR k * SD Signifikanz : p <
1∫r(=2α) χ² - ∞ 0.10 0.050 0.010 0.0050 0.0010 0.0005
S.Schranken χ² 2.706 3.841 6.635 7.879 10.828 12.116
Erläuterung: mk: mit Therapie krank. ok: ohne Therapie krank. mg: mit Th gesund. og: ohne Th gesund. O: Odds (Chancen, wie Ouotient e.Fussballresultates). OR: Odds Ratio. PV: PräValenz. R: Risiko, Risk (Rate). RR: Relatives Risiko, Risk Ratio. RRR: Relative RisikoReduktion. ARR: Absolute RisikoReduktion. NNT: Number Needed to Treat. NNH: Number Needed to Harm (NNT mit negativem Wert).
p: steht für die Irrtumswahrscheinlichkeit (1∫r(=2α) χ² - ∞), mit welcher die Null-Hypothese (H0 = die Untersuchungsgruppen unterscheiden sich nicht) abgelehnt wird. Ab p ≤ 0.05 gelten die Unterschiede als signifikant. S.Schranken: Signifikanz-Schranken der errechneten χ² - Werte.
Die einzelnen Datenfelder der 4-Felder-Tafel definieren sich mathematisch wie folgt:
KRANK (+) GESUND (-) QuerSumme Risiko (Rate) Relative Risiken
mit Therapie mk = SS1/(1+[1/O1]) mg = SS2/(1+[1/O2]) QS1 = mk+mg R1 = mk/QS1 RRR = ARR/R2
ohne Therap ok = mk/O1 og = mg/O2 QS2 = ok+og R2 = ok/QS2 ARR = R2-R1
SenkrSumme SS1 = mk+ok SS2 = mg+og TOT = SS1+SS2 PV = SS1/TOT NNT = 1/ARR
RiskRelations O1 = mk/ok O2 = mg/og OR=O1/O2 RR=R1/R2 RR+RRR = 1


Fischer's exact, der alpha-Fehler binomial formuliert: α = p =s=0Σs=mk (SS1s) * (SS2QS1-s) / (TOTQS1)
Die Summationsformel der hypergeometrischen Verteilung
Testen von Hypothesen (einseitig)
Wenn nach Betätigung der Funktions-Buttons α und β wegen langer Rechenzeit bei grossen Binomen > 100000200 ein Warnfenster erscheint, dann bitte erst das aktive Arbeitsfenster verkleinern, andere Arbeiten auf die Task-Leiste holen, dann Berechnungen starten. Die Berechnungen laufen dann im Hintergrund ab, während man von der Task-Leiste aus andere Arbeiten im Vordergrund weiterführt.
Kurze Bedienungsanleitung : 1.) 4-Felder-Tafel (grün) ausfüllen. Alternativ können z.B auch die Zeilen Verum und H0 ausgefüllt werden, die Zeile Placebo wird dann bei der Berechnung entsprechend den Vorgaben ergänzt. 2.) HA (Alternativ-Hypothese) formulieren. 3.) Calculations-Button "Stichprobe,4-F-Tafel" drücken → berechnet die Risiken mit ihren Confidenz-Intervallen. 4.) Button "α" berechnet den Fehler 1.Art. 5.) Button "β" berechnet den Fehler 2.Art. 6.) Button "Fallzahl?": nach vorangehender Änderung der Grösse TOT_A berechnet diese Taste die 4-Felder-Tafel gemäss den vorgegebenen Proportionen neu, ebenso die Risiken mit ihren Confidenz-Intervallen. Genauere Informationen finden sich unter dem Funktionsbutton "Gebrauch,Glossar" .
KRANK
(+) 		GESUND
(-) 		Rand-
summe		 Risk Risk-CI
Wilson
 %
Newcombe
Verum
(+) 		mk
 + mg
 = QS1
 R1
 R1u
 R1o
 Wahrheit A Wahrheit 0
Placebo
(-) 		ok
 + og
 = QS2
 R2
 R2u
 R2o
 Unterschied zu H0 ;
H0 falsch , HA richtig 		kein Unterschied ;
H0 richtig , HA falsch
H0 ? → SS1
 + SS2
 = TOT
 PV
 PVu
 PVo
 1-β = power, Macht α ; Fehler 1.Art
δ=HA-Ve
=HA-Pl		 δk_A
 + δg_A
 =δQS_A
 δR_A
 δRu_A
 δRo_A
 p H0-Aequivalenz?
Signifikanz? p
HA ? →
 SS1_A
 + SS2_A
 =TOT_A
 PV_A
 PVu_A
 PVo_A
 β ; Fehler 2.Art 1-α = Sicherheit
Χ bnk
 *10^HZ
 α Rate
 α Odds
α , Fehler 1. Art : Irrtumswahrscheinlichkeit mit welcher man H0 im Signifikanz-Test (fälschlicherweise) ablehnt und HA annimmt.
β , Fehler 2. Art : Irrtumswahrscheinlichkeit mit welcher man H0 im Aequivalenz-Test (fälschlicherweise) beibehält, indem man HA ablehnt.
Die Günstige Menge gs ist die Anzahl der günstigen Teilmengen (Kombinationsmöglichkeiten) mit exakt s=mk (bzw. s=ok) Kranken im Testkollektiv Verum (bzw. Placebo). Die Wahrscheinlichkeit p ist die Anteilsrate dieser Kombinationsmöglichkeiten an der Gesamtzahl aller unter der Hypothese möglichen Krank-Gesund-Kombinationen, die in einer Menge von der Grösse des Testkollektivs gebildet werden können.
KRANK
+ 		GESUND
- 		Rand-
summe		 Risk
Verum
+ 		mk
 + mg
 = QS1
 R1
 gs(=mk) / m = p
 Probe
Placebo
- 		ok
 + og
 = QS2
 R2
 gs(=ok) / m = p
 "Resturne"
H0 SS1
 + SS2
 = TOT
 PV
 m (100%=1.0) =
*10^ 		Urne
vergl. (14) Keiser O.M., Kirchgraber U. Testen von Hypothesen. ETH-Leitprogramm für das Gymnasium.
Freies Gymnasium in Zürich und ETH Zürich, Departement Mathematik. Juni 1998.
Das Programmkonzept: Darstellung der Zuordnung der Wahrscheinlichkeit p (= Übereinstimmungsrate der Kombinationsmöglichkeiten der Probe mit denjenigen der Hypothese) zum Fehler α bzw. β im einseitigen Test einer Probe unter der Hypothese mit binomialer Berechnung von p.
Zustand Situation Situation
TEST Entscheid bei kleinem Fehler p Wert R <= PV R > PV
SIGNIFIKANZTEST  bei kleinem α H0 ablehnen p <= 0.5 p → α 1-p → 1-α
SIGNIFIKANZTEST  bei kleinem α H0 ablehnen p > 0.5 p → 1-α 1-p → α
AEQUIVALENZTEST  bei kleinem β H0 beibehalten  p > 0.5 p → 1-β 1-p → β
AEQUIVALENZTEST  bei kleinem β H0 beibehalten  p <= 0.5 p → β 1-p → 1-β
Je nach Zustand des p-Wertes und je nach Situation (R links oder rechts von PV) wird p unter
anderem Variablennamen abgelegt (p → α heisst: p wird in α abgelegt und bedeutet α = p):
RProbe <= PVHypothese , R links von PV :
→ "Verwerfung der Annahme der Hypothese" bei sehr kleinem p (Signifikanztest).
RProbe > PVHypothese , R rechts von PV :
→ "Annahme der Verwerfung Hypothese" bei sehr grossem p (d.h. sehr kleinem 1-p, Qualitätskontrolle).
Anmerkung zum "offenen" Hypothesen-Test:

Im obigen Formular "Testen von Hypothesen" steht Ihnen die freie Wahl offen, welches der beiden Kollektive "Verum" oder "Placebo" Sie unter der Hypothese testen wollen. In Relation zur PV (Krankheitsrate der Hypothese) bestehen prinzipiell folgende zwei Selektionsmöglichkeiten:

1. Situation: RProbe <= PV Hypothese → α als Irrtumswahrscheinlichkeit bei Verwerfung der Annahme von H0
Selektioniert man als Probe dasjenige Kollektiv, dessen Annahmebereich R (Risiko, Risk, %Häufigkeit, Krankheitsrate der Probe) im Annahmebereich der Hypothese H0 (PV, Prävalenz) liegt (also R links von PV), so stellt man die Frage nach der numerischen Grösse der Irrtumswahrscheinlichkeit α bei der fälschlichen Verwerfung der Annahme von H0 (ist die Ablehnung von H0 am Anfang der Summationskurve der Übereinstimmungswahrscheinlichkeit p).
Typische Anwendungsbeispiele sind die einseitigen Signifikanzteste, bei welchen automatisch immer dasjenige Kollektiv zur Probe selektioniert wird, das die Bedingung R <= PV erfüllt:
→ Der χ2-Test errechnet den χ2-Wert, anhand dessen man mit einem "χ2 to p Calculator" den exakten Wert von 2α (1/1 Integral der Irrumtswahrscheinlichkeit), also 2*p bestimmen kann. Üblicherweise begnügt man sich aber mit der Zuordnung von exakten χ2-Werten zu leicht leserlichen p-Schrankenwerten, die man mit wachsendem χ2 unterschreitet.
→ Der exakte Fisher-Test errechnet den exakten Wert der (Übereinstimmungs)Wahrscheinlichkeit p, welchen man dann je nach seiner Grösse α oder 1-α zuordnet.
Ein zu beachtendes typisches Merkmal dieser Tests ist, dass die Hypothese durch die Kollektive Verum und Placebo determiniert wird.

2. Situation: RProbe > PV Hypothese → α als Irrtumswahrscheinlichkeit bei Annahme der Verwerfung von H0
Selektioniert man als Probe dasjenige Kollektiv, dessen Annahmebereich R (Risiko, Risk, %Häufigkeit, Krankheitsrate der Probe) im Verwerfungsbereich der Hypothese H0 (PV, Prävalenz) liegt (also R rechts von PV), so stellt man die Frage nach der numerischen Grösse der Irrtumswahrscheinlichkeit α bei der fälschlichen Annahme der Verwerfung von H0 (ist die Ablehnung von H0 am Ende der p-Summationskurve bei 1-p).
Ein mögliches Anwendungsbeispiel für diese Situation ist die Qualitätskontrolle einer Warensendung mittels Stichprobe (vergl. 14, Keiser, Testen von Hypothesen). Mittels Stichproben zählt der Kunde die Ausschussware und weist bei zu grossem Ausschussanteil die ganze Warensendung als qualitativ der Garantie (dass die Ausschussrate der Sendung einen gewissen Prozentsatz nicht überschreitet) ungenügend zurück. Dabei begeht er den Fehler α dem Produzenten Unrecht zu tun, da mit zunehmendem Umfang der Warensendung (TOT in H0, Fallzahl) auch die Wahrscheinlichkeit (1-p Übereinstimmungswahrscheinlichkeit) steigt, dass die Stichprobe eine zu hohe Ausschussrate zeigt obwohl die Sendung eigentlich in Ordnung ist. Er wird also mehrere Stichproben vornehmen und die Sendung erst dann zu Recht ablehnen, wenn die Rate kritischer Stichproben (Stichproben mit zu hoher Ausschussrate) α (= 1-p) übersteigt.
Das typische Merkmal dieser Situation ist, dass aus der Sicht des Prüfers (Kunden) die Hypothese H0 nicht determiniert ist, da er ja nicht den ganzen Rest der Warensendung auszählen kann.

Diese am Beispiel des Fehlers α erläuterten Prinzipien gelten analog auch für β und power.


Literatur
1. Cavalli-Sforza L, Lorenz RJ. Biometrie. Grundzüge biologisch-medizinischer Statistik. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart. 3.Aufl.1972
2. Wissenschaftliche Tabellen Geigy, Statistik. Ciba-Geigy Basel 1980.
3. Windeler J, Holle R. Beurteilung klinischer Studien. Hinweise zum kritischen. Internist 1997;38:337-343.
4. Hölzel D. Odds ratio. Internist 1997; 38:613-614.
5. Altmann DG (1991). Practical Statistics for medical research. Chapman & Hall, London.
6. Steurer J. Begriffe, die bei der Interpretation therapeutischer Studien wichtig sind. Praxis 1997;86:614-614.
7. Steurer J. Relatives Risiko und odds-ratio. Praxis 1997;86:1122-1123.
8. Steurer J. Kritische Beurteilung einer Therapiestudie. Praxis 1997;86:1603-1607.
9. Newcombe Robert G. Interval Estimation for the Differences between Indipendent Proportions: Comparison of eleven Methods. Statistics in Medicine, 17, 873-890 (1998).
10. Wilson E.B. Probable Inference, the Law of Succession and Statistical Inference. Journal of the American Statistical Association, 22,209-212(1927).
11. Bender R. Epidemiologie & Medizinische Statistik, Fakultät für Geisteswissenschaften Universität Bielefeld. Berechnung von Konfidenzintervallen für die Zahl "Number Needed to Treat" (NNT). Giessener Vorträge 2000.
12. Bender R. Interpretation von Effizienzmassen der Vierfeldertafel für Diagnostik und Behandlung. Medizinische Klinik 2001;96:116-21 (Nr.2).
14. Keiser O.M., Kirchgraber U. Testen von Hypothesen. ETH-Leitprogramm für das Gymnasium. Freies Gymnasium in Zürich und ETH Zürich, Departement Mathematik. Juni 1998.

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Franz Ackermann M.D.
Dr. med. Spezialarzt FMH für Innere Medizin, Arztpraxis
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Mars 20th 2003
Last revision May 19th 2006
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Special Edition Dr. med. M. Romanens, FMH Kardiologie
.F.A.