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Synopsis der Arzneimittel-Interaktionen durch CYTOCHROME P450 (CYP)
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 Programm-Bedienung:
 1) Medikament in der alphabetisch geordneten
     Liste links aufsuchen und durch Anklicken
     selektionieren (mit * bezeichnete
     Substanzen sind obsolete oder in der
     Schweiz nicht erhältliche Wirkstoffe).
 2) Klicken eines Nummer-Buttons (1-6) bewirkt
     Informationsausgabe in der gewünschten
     Zeile (1-6)
 3) Der Button "clear all , reset" löscht alle
     Ausgabezeilen.
Sel Drug PGP 1A2 2B6 2C19 2C8/9 2D6 2E1 3A4/5/7
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   Legende:
• Substrat: Das Arzneimittel als Substrat von gewissen CYP-Enzymen. SS = Hauptabbauweg , s = Nebenabbauweg
• s! SS! : Abbauwege erzeugen aktive Metaboliten.
• enzym Hemmung: Das Arzneimittel wirkt als Hemmer der bezeichneten CYP-Enzymen. ee− = starker Inhibitor , e− = schwacher Inhibitor (mit einer < 2-facher Erhöung der Plasma-AUC bzw. < 50% Clearance-Verminderung)
• Enzym Induktion: Das Arzneimittel wirkt als Induktor der entsprechenden CYP-Isoformen. EE+ = starker Induktor (> 2-fache Clearance-Erhöhung bzw. > 50%ige Minderung der Plasma-AUC) , E+ = schwacher Induktor .
• Studien-Dokumentation: t = in vitro (Zellkulturen) , v = in vivo.
• # : keine klinisch relevante Auswirkung auf den Medikamentenspiegel bei Kombination mit CYP-Hemmern (#h) oder -Induktoren (#i).
PGP (P-GlykoProtein): SS= PGP-Substrat. ee-(a oder c) = PGP-Inhibition bei akuter (initialer) oder chronischer Gabe der Wirksubstanz. * = klinisch genutzt als Modulator. EE+ = PGP-Induktion (Stimulation zur vermehrten PGP-Aktivität). ns = nicht Substrat. nh = nicht Hemmer. ni = nicht Induktor.
• Das CYP2A6 wird aus darstellerischem Platzmangel nicht in einem eigenen Feld sondern im CYP2B6-Feld aufgeführt (also z.B. 2A6SS). Es spielt eine Rolle beim Metabolismus der Coumarin-Antikoagulantien und einiger weniger anderer Medikamente. Weiterhin ist es beteiligt bei der Aktivierung der Prokarzinogenen im Tabakrauch sowie am Nikotinmetabolismus.
• Das CYP2C8 wird als solches gesondert im Feld 2C8/9 ausgewiesen. Ansonsten beziehen sich alle Angaben im Feld C28/9 auf CYP 2C9.
  
     
        
   Die Arzneimittel-Interaktion (AMIA):
Ein Medikament, dessen Elimination (Clearance) zu einem wesentlichen Anteil als Substrat eines bestimmen CYP-Enzyms erfolgt, wird in seinem Abbau beschleunigt und damit in seiner Wirkung vermindert, wenn das betreffende CYP-Enzym durch andere Medikamente induziert (EE+) wird. Folglich muss es höher dosiert werden. Umgekehrt wird es als Substrat eines CYP-Enzyms, das durch andere Medikamente inhibiert (ee−) wird, verlangsamt eliminiert und in seiner Wirkung (und Nebenwirkung) verstärkt. Es muss folglich tiefer dosiert bzw. ein eventueller Wirkungsverlust beachtet werden, wenn CYP-Enzym hemmende Medikamente wieder abgesetzt werden. Bei einem "schwachen" CYP-Hemmer resultiert quantitativ eine kleiner als 2-fache Erhöhung des Plasmaspiegels bzw. < 50% Clearanceverminderung.
Wird die Hauptwirkung eines Medikamentes durch aktive Metaboliten (!) bestritten, so kann die Modulation durch CYP-Hemmer & -Induktoren "paradox" ausfallen, indem CYP-Hemmer die Wirkungsentfaltung verlangsamen und Induktoren diese beschleunigen bzw. verstärken.
Erfolgt die Elimination eines Medikamentes nur zum Teil über den Lebermetabolismus, so hat aus pharmakokinetischer Sicht die Modulation eines "SS"-Substrates durch spezifische CYP-Hemmer/Induktoren natürlich entsprechend geringere Auswirkungen auf den Medikamentenspiegel, als wenn die Medikamentenclearance allein nur über den Lebermetabolismus abläuft (z.B. Bisoprolol als "SS"-Substrat von CYP 3A4 wird nur zu 50% über den Lebermetabolismus eliminiert, entsprechend geringer wird der Medikamentenspiegel durch CYP3A4-Hemmer/Induktoren beeinflusst).
Das P-Glycoprotein (PGP, aktiver Eliminator) ist ein intrazelluläres Transport-Protein, das Wirksubstanzen, sofern sie PGP-Substrate sind, aktiv eliminiert. Es gehört zur Familie der Efflux-Transportern. Es transportiert die PGP-Substrate aktiv ins Darmlumen, in die Galle, in den Urin, aus den Gonaden ins Blut und als Bestandteil der Bluthirnschranke weg vom Gehirn. Der Leber vorgeschaltet ist es Teil des "first pass metabolismus" und wirkt als Gatekeeper zur CYP-Metabolisierung in der Leber. Bei inhibierter PGP-Aktivität (ee-) resultiert infolge verlangsamter Elimination ein erhöhter Blutspiegel der PGP-Substrate, vice versa ein verminderter Blutspiegel bei PGP-Induktion.

Limitationen:
Dieses synoptische Programm soll dem ärztlichen Grundversorger einen schnellen Überblick über mögliche Arzneimittel-Interaktionen beim Überprüfen von Kombinationstherapien verschaffen. Die CYP-Information kann selbstverständlich nur im klinischen Kontext interpretiert werden.
Die Angaben zur CYP-Konstellation von Medikamenten sind einem stetigen Wandel unterworfen und werden zudem in diversen Quellen öfters unterschiedlich beschrieben. Dieses Programm erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit seiner Angaben. Für eingehendere CYP-Informationen sei der Interessierte an die unten zitierten, diesem Programm zugrunde liegenden Informationsquellen verwiesen. Dort finden sich auch Links zur CYP-spezifischen Literatur einzelner Wirkstoffe.
Obschon bei der Datenübertragung in das JavaScript (Informationsquellen unten zitiert) grösstmöglicher Sorgfalt beflissigt, kann der Autor keine Garantie für die Fehlerfreiheit der CYP-Information in diesem Programm abgeben.

This program is for educational use. It is believed accurate but no responsibility for accuracy of the results is accepted by the author. In dubio consult the on-line addresses noted below.

Informationsquellen:
Bei zeitraubenden Google-Recherchen im Internet stösst man auf zahlreiche interessante "CYP-synoptische" Informationsquellen und Interaktionsprogramme, von denen hier folgende hervorgehoben seien:
  • Ariane de Luca & Etzel Gysling: Hemmer/Induktoren von CYP450 on-line bei infomed bzw. pharma-kritik CH-9500 Wil. Mit wichtigen Links zur CYP-Situation bei einzelnen Wirksubstanzen. Für Substratabfrage authorisierter Zugang nötig (Abonnenten-Nummer).
  • Sehr übersichtliche CYP-Tabellen des Universitätsspitals Genf mit einer 2er-Gewichtung der CYP-Rolle bei einzelnen Arzneimitteln.
  • Flockhart-Tabellen bei Flockhart / University Indiana USA ebenfalls mit Links zur CYP-spezifischen Referenzliteratur einzelner Wirkstoffe.
  • CYP-Tabellen im UK-(pdf)Artikel: Cytochromes P450 - their impact on drug treatment by Tredger JM et al ; Hospital Pharmacist Article June 2002, Vol 9, 167-173 .
  •  Der besondere Verdienst von Frau Jessica R Oesterheld, M.D. ist die laufende Verarbeitung der neuesten PGP-Informationen (P-Glykoprotein) in einer aktualisierten EDV-Liste mit Linknummern zur PubMed-Quelle.
  •  mediQ-Interaktionsprogramm - Qualitätszentrum für Medikamentensicherheit und Diagnostik, Psychiatrische Dienste des Kanton Aargau AG, Klinik Königsfelden. Umfassende metabolische Interaktionsinformationen mit semiquantitativer Einschätzung der Modulationsstärke von CYP-Hemmern/Induktoren und der resultierenden Auswirkung auf den Medikamentenspiegel. Zahlreiche Phytosubstanzen und speziell auch Wirkungen am Neurotransmittersystem sind miteinbezogen. Links zur Originalquelle vorhanden. Für vertiefte Recherchen sehr geeignet. Online Registrierung nötig (1 Monat gratis).
  •  Schnell und unkompliziert bedienbare Allgemeine Interaktionsprogramme in den USA finden sich unter den Adressen UMMC Drug Checker (Maryland, freier Zugang) , Multi-Drug Interaction Checker bei MedScape (online Registrierung gratis) und Interaction Checker bei www.drugs.com, Drugsite Trust, New Zealand / USA (freier Zugang).
  •  Documed : ISO-zertifiziertes Arzneimittelkompedium der Schweiz mit online abrufbaren pdf-Monographien einzelner in der Schweiz erhältlichen Wirksubstanzen. CYP-Informationen finden sich unter den Rubriken Interaktionen und Pharmakokinetik (freier Zugang).
  •  Medikamentenliste des Medical Center University of Maryland (UMMC, Baltimore) : auf der Seite "Complementary and Alternative Medicine Index" sind unter der Option "Drugs" ausführliche Monographien zu vielen Medikamenten mit detaillierten Informationen zum Metabolismus und zu involvierten Cytochrom P450 Isoformen abrufbar (Zugang gratis). Die Option "Herbs" enthält auch viele pflanzliche Substanzen.

Copyright:
Als Programm-Autor unterstelle ich dieses JavaScript keinem einschränkenden Kopierrecht. Es sei Freiware (freeware). Jeder Anwender soll es frei nach seinem Gutdünken nutzen können, einschliesslich der ungeingeschränkten Vervielfältigung und Weitergabe an Interessierte. Das JavaScript ist einfach und robust formuliert, sodass es ohne weiteres mutiert und sinnvoll ergänzt werden kann. Mutatoren (Autoren, die Mutationen vorgenommen oder Ergänzungen eingefügt haben) sollten sich jedoch als solche unter der Rubrik "Mutationen" am Ende dieses Programmes eintragen (Bearbeitungsdatum nicht vergessen).

Dieses Programm "Datenbank zur Ermittlung von Interaktionen zwischen Arzneimitteln als Substrate des Enzymsystems Cytochrom P450 (CYP450) und des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (PGP), sowie zur Abschätzung deren Auswirkung auf den Medikamentenspiegel" wurde vor allem als kostenfreie Informationsquelle für den ärztlichen Grundversorger konzipiert und darf somit nicht kommerziell genutzt werden.

Interessierte können bei mir, Franz Ackermann , die Originalversion dieses Programmes via e-mail bestellen (einfach mein e-mail label am Ende dieser Seite klicken).

MUTATIONEN :
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Dr. med. Franz Paul Ackermann-Ball , FMH Innere Medizin
Postfach 105 , CH-4600 OLTEN
TN +4179 469 79 79



CYP450_FAO4.html (JavaScript integriert) , Version 4.0 , 7th May 2006
last revision 9th Feb 2009

Special Edition KARDIOLAB
Dr. med. M. Romanens , FMH Kardiologie
Ringstrasse 1 , CH-4600 OLTEN
.F.A.