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CVD & CHD : Risk-Score & Checklisten

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1) RISIKO - RECHNER

CHK-Risiko-Kalkulator: Die Datenquellen sind:
- "FRC", "FRAMINGHAM" → Framingham Heart Study, a predominantly Caucasian population (weisse Bevölkerung), suburb west of Boston, Massachusetts, USA. 12-Jahres-follow-up: von 2489 Männern & 2856 Frauen (Total 5345 Personen, Alter 30-74 Jahre) entwickeln 383 Männer & 227 Frauen eine CHK (610/5345, CHK-PV = 11.41%)
- "PROCAM" → D-MS-Münster (Westfalen): 10-Jahres-follow-up: von 4818 Männern (Alter 35-65 J) erleiden 325 einen Myokardinfarkt (325/4818, MI-PV = 6.75%). Die Risikopunkte werden gemäss PROCAM-Score 2002 berechnet. Die Berechnung des coronaren Risikos (fatale und nicht-fatale Myokardinfarkte) erfolgt jedoch nicht mittels dem PROCAM-Score 2002, sondern direkt mittels des PROCAM-Algorithmus 2003 (aus PROCAM pocket guide bei chd-taskforce D-MS-Münster). Das derart ermittelte Myokardinfarkt-Risiko wird in der Zeile "AMI" hinter D: (10-Jahres-Risiko fataler und nicht-fataler Myokardinfarkte im PROCAM-Kollektiv) ausgegeben. Entsprechend der niedrigeren CHK-Prävalenz in der Schweiz wird hinter CH: das gmäss den AGLA-Empfehlungen 2003 um einen Faktor 0.7 korrigierte PROCAM-Algorithmus-2003-Risiko (AGLA-modifiziertes PROCAM-Algorithmus-Risiko) ausgegeben. Sofern kein Diabetes mellitus vorliegt, wird den Frauen ein um einen Faktor 0.25 korrigiertes Männerrisiko zugeschrieben. Dies beim PROCAM-Score (D) generell bei allen Frauen, beim AGLA-modifizierten PROCAM-Score (CH) nur bei den prämenopausalen Frauen. Die CHK-Risikobestimmung anhand des PROCAM-Scores (der in einem Männerkollektiv erstellt wurde) bleibt problematisch. So ist auch der direkte Quervergleich der CHK-Mortalitätsrisiken im EU-Score bei Frauen nicht immer sinnig.
Die mittels des PROCAM-Algorithmus 2003 ermittelten AMI-Risiken sind feiner graduiert und fallen vor allem in den Grenzbereichen der Risikovariablen etwas anders aus als diejenigen, welche anhand der PROCAM-Score-Punkte 2002 tabellarisch bestimmt werden (zum direkten Vergleich Algorithmus vs Scorepunkte vergl. Assmann,2002, Referenz unten im Risikoformular).
- "EU-SCORE" (Systematic COronary Risk Evaluation) → SCORE-Projekt Datenpool aus 12 Europäischen Kohorten Studien mit 117098 Männer 88080 Frauen (Alter: 24-80 Jahre), welcher während 10 Jahren beobachtet wurde (205'178 * 10 Personenjahre). Das globale 10-Jahres Risiko für cardiovasculaere Todesfälle (fatal CVD) betrug 3.87% (7934/205178), davon waren 5652 Todesfälle durch eine CHK (fatal CHD, 2.75%) und 2282 Todesfälle duch eine kardiovaskuläre Nicht-CHK (fatal Non-CHD CVD, 1.12%) bedingt. Der Algorithmus zur Risikoschätzung errechnet für HighRisk-Populationen (HRP: Dänemark, Finnland, Norwegen) und LowRisk-Populationen (LRP: Belgien, Italien, Spanien, Frankreich) unterschiedliche Mortalitätsrisiken. Die Schweiz würde man der LRP zuordnen. Anmerkung: Der SCORE-Rechner ist nur gültig für die CVD-Risikostratifikation in der Primärprävention, die errechneten Mortalitätsrisiken können also nicht zur Risikoschätzung in der Sekundärprävention herangezogen werden. Cave: Hohe Blutdruck-Werte (>180) und hohe Cholesterin-Wert (> 8.0) sind immer behandlungsbedürftig, auch wenn im SCORE scheinbar geringe Mortalitäten resultieren sollten, denn eine Prävention zielt ja in erster Linie auf Verhinderung von "manifester Krankheit".

Wichtige Links:
• Zur genaueren Stratifizierung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetikern sei auf den diabetologischen Risk-Rechner UKPDS riskengine verwiesen. Die Riskengine kann unter der genannten Referenzadresse als Gratis-Download online bezogen werden.
• Zur Stratifizierung des Myokardinfarktrisiko in Regionen unterschiedlicher CHD-Prävalenz steht ein MONICA adoptierter PROCAM-Rechner zur Verfügung.
CHK-Risk Calculator A) FRC PROCAM FRAMINGHAM  EU-SCORE 
  Geschlecht* [Mann ] , [Frau
  Prämenopause, Menopause]
  Alter (Jahre)
  Total Cholesterin (mmol/l) °°°°
  HDL-C (mmol/l)
  LDL (mmol/l)
  TGL (mmol/l)
  Diabetes mellitus (Ja=2 , Nein=0)
  Glucose (mmol/l)
  BD systolisch (mm Hg)
  BD diastolisch (mm Hg)
  Raucher (Ja=2 , Nein=0)
Resultate °°TC°° nur eingeben,
  Total Risiko-Punkte wenn LDL unbekannt
  Jährliches AMI-Risiko [/1000]
B) FRC+
  Subtotal Risiko Punkte FRC
  LV-Hypertropie [EKG,Echo] (J=2 , N=0)
  FA: frühe AMI in Familie ? (J=2 , N=0)
  Homozystein (mmol/l)
Resultate
  Total Risiko Punkte Mortalität
  Jährliches Risiko für AMI** [/1000] CH:
D : 		LRP:
HRP:
  10 Yr CHD Risk incl.Angina Pectoris [%] fatal events
  ACR° 10 Yr Average CHD Risk [%] →RR 10Yr-Risk %
  ACR° 10 Yr Low CHD Risk [%] →RR
  ACR° 10 Yr Hard CHD Risk [%] RR ←
  SCORE: 10 Yr Risk [%] of fatal non-CHD
  CVD in LowRisk- & HigRisk-Populations		 LRP:
HRP:
  SCORE: 10 Yr Risk [%] of fatal CVD in
  LowRisk- & HigRisk-Populations		 LRP:
HRP:
  Quellen-Angaben: Grundy, 1999 Assmann, 2002 Wilson, 1998 SCORE,2003
* Geschlechtseingabe: gewünschte Option im Radiobutton anklicken. Bei PROCAM existiert lediglich für Männer ein Score (das globale Risiko für Frauen beträgt ca 1/4 desjenigen der Männer).
** AMI = "akuter Myokardinfarkt", gemeint sind alle "harten" CHK-Endpunkte wie Myokardinfarkt, akute coronare Herzattacke, hard CHD etc.
Comparative Risk: ACR° sind alterskorrelierte absolute 10-Jahres Risiken (Vergleichsrisiken nach Altersgruppen, "Comparative Risk") für CHK allgemein inklusive Angina pectoris (Average = durchschnittliches Vortest-Basis-Risiko), für CHK in LowRisk Gruppen und für "harte" CHK (sprich Myokardinfarkt) allein ohne Angina pectoris in der Framinghampopulation. RR bezeichnet das zugehörige relative Individualrisiko.
In die LowRisk-Gruppe fallen Personen der gleichen Altersgruppe die folgenden Bedingungen erfüllen: Nichtraucher, kein Diabetes, optimaler Blutdruck, LDL 100-129 mg% (2.59-3.34 mmol/l) oder Total-Cholesterin 160-199 mg% (4.14-5.15 mmol/l) und HDL-C bei Männern mindestens 45mg% (1.16 mmol/l) bzw. bei Frauen mindestens 55 mg% (1.42 mmol/l).
Die Abkürzungen des violetten SCORE-Riskrechners bedeuten: fatal CVD = tödliche kardiovaskuläre Krankheit, fatal non-CHD CVD = tödliche, nicht durch eine CHK bedingte kardiovaskuläre Krankheit; der Ausdruck fatal CHD (tödliche CHK) ist aus Platzmangel nicht speziell aufgeführt, die entsprechenden Daten finden sich in der Zeile AMI (Akuter Myokardinfarkt). LRP = Mortalitätsrisiko in einer LowRisk Population, HRP = Mortalitätsrisiko in einer HighRisk Population.

2) KLINISCHE RISIKO-STRATIFIKATION

ESH-ESC Guidelines 2003
Evidenzbasierte kardiovaskuläre Risikostratifizierung gemäss ESH-ESC* Guidelines 2003 : eine Risikogewichtung anhand von Risikofaktoren und klinischer Befunde, georndet nach Blutdruckkategorien. Gelistet sind die absoluten 10-Jahres-Risiken an einer CVD (CardioVascular disease) zu erkranken (FRC,Framingham) bzw. zu sterben (letal CVD, Mortalität, SCORE). Die Notwendigkeit einer Modifikation der WHO/ISH Guidelines 1999 begründet sich mit einer zur Weltbevölkerung epidemiologisch vergleichsweisen grösseren Homogenität der europäischen Bevölkerung mit grösserer Langlebigkeit, dafür aber auch höherer Inzidenz an chron. kardiovaskulären Krankheiten. Dass sich die europäische Bevölkerung jedoch in eine high risk Bevölkerung (Nord) und low risk population (Süd, auch CH) aufteilt, scheint in dieser Tabelle nicht berücksichtigt zu sein. Für die CH-Population dürfte ein Korrekturfaktor von 0.7 für die absoluten CVD-events-Risiken (Morbidität) adäquat sein (vergl.CH-PROCAM). Im EU-SCORE (CVD-Mortalitätsrechner) sind für die Schweiz die LRP-Ergebnisse (LowRiskPopulation) anzuwenden.
*Referenz: 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the managment of arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2003,21:1011-1053
Andere RiFa BD normal
SBD 120-129
DBD 080-084		 BD hochnormal
SBD 130-139
DBD 085-089		 Hypertonie 1°
SBD 140-159
DBD 090-099		 Hypertonie 2°
SBD 160-179
DBD 100-109		 Hypertonie 3°
SBD ≥ 180
DBD ≥ 110
keine weiteren RiFa Durchschnitts Risiko Durchschnitts Risiko low risk
CVD < 15 %
fatal CVD < 4 %		 moderate risk
CVD 15-20 %
fatal CVD 4-5 %		 high risk
CVD 20-30 %
fatal CVD 5-8 %
1-2 RiFa low risk
CVD < 15 %
fatal CVD < 4 %		 low risk
CVD < 15 %
fatal CVD < 4 %		 moderate risk
CVD 15-20 %
fatal CVD 4-5 %		 moderate risk
CVD 15-20 %
fatal CVD 4-5 %		 very high risk
CVD ≥ 30 %
fatal CVD ≥ 8 %
≥ 3 RiFa
oder TOD oder Diabetes		 moderate risk
CVD 15-20 %
fatal CVD 4-5 %		 high risk
CVD 20-30 %
fatal CVD 5-8 %		 high risk
CVD 20-30 %
fatal CVD 5-8 %		 high risk
CVD 20-30 %
fatal CVD 5-8 %		 very high risk
CVD ≥ 30 %
fatal CVD ≥ 8 %
ACC hig risk
CVD 20-30 %
fatal CVD 5-8 %		 very high risk
CVD ≥ 30 %
fatal CVD ≥ 8 %		 very high risk
CVD ≥ 30 %
fatal CVD ≥ 8 %		 very high risk
CVD ≥ 30 %
fatal CVD ≥ 8 %		 very high risk
CVD ≥ 30 %
fatal CVD ≥ 8 %
4 Kategorien von Faktoren mit Einfluss auf die CVD-Prognose
1.) CVD-Risikofaktoren (RiFa, CVD=CardioVascular Disease) :
• Systolischer und diastolischer BD (vergl. 5 Kategorien). Fallen die systolisch und diastolisch gemessenen BD-Werte in unterschiedliche Kategorien, so ist die höhere BD-Kategorie anzuwenden. In dieser Tabelle nicht gelistet sind die BD-Katergorien "optimal (<120/80)" und "isolierte systolische Hypertonie (≥140/<90)" ;
• Alter (Mann > 55 J bzw Frau > 65 J). Alte Männer > 70 erreichen relativ schnell die Schwellenwerte höherer absoluter Risikokategorien und unterliegen einer Überbehandlungstendenz, obschon ihr relatives (zur Altergruppe) Risiko eher gering ist. Genau das Umgekehrte gilt für jüngere Personen (besonders Frauen) ;
• Rauchen erhöht das CVD-Risiko beträchtlich. Rauchen-Stop senkt zwar nicht den Blutdruck, dafür jedoch ganz deutlich das CVD-Gesamtrisiko (welches sich beim Rauchen-Stop im mittleren Alter demjenigen der Nicht-Raucher angleicht) ;
• Dyslipidämeie → TC > 6.5 mmol/l (250 mg/dl) oder LDL-C > 4.0 mmol/l (155 mg/dl) oder HDL-C M < 1.0 mmol/l (40 mg/dl) bzw F < 1.2 mmol/l (48 mg/dl) ; • FA frühzeitige CVD (M < 55 J bzw F < 65 J) ;
• Abdominale Obesitas (Bauchumfang M≥102cm , F≥88cm) ;
• C-reaktives Protein > 1 mg/dl, als Prädictor für CVD-events in der Primärprävention ebenso hoch zu gewichten wie das LDL-C (high-sensivity assays anwenden).
2.) TOD (Target Organ Damage, Zielorganschaden, sind äusserst sorgfältig zu suchen !!) :
• LV-Hypertrophie → im EKG Sokolow-Lyons > 38 mm , Cornell 2430 mm*ms , im Echo LVMI M ≥ 125 bzw F ≥ 110 g/m2 ;
• US-Evidenz für verdickte Arterienwand (Carotis-IMT ≥ 0.9 mm) oder arteriosklerotische Plaques ;
• leichte Erhöhung des Serum-Kreatinins → M 115-133 µmol/l (1.3 - 1.5 mg/dl) bzw F 107 - 124 µmol/l (1.2 - 1.4 mg/dl) ;
• Microalbuminurie → 30-300 mg/24 h , Albumin/Kreatinin Quotient M ≥ 2.5 mg/mmol (22 mg/g) bzw F ≥ 3.5 mg/mmol (31 mg/g).
• Generalisierte oder fokale Verengungen der retinalen Arterien wurden aus der TOD-Liste gestrichen, da sie bei Patienten > 50 j zu häufig gesehen werden. In der Blue Mountains Eye Studie (Mitchell et al, University of Sydney, Australien, Hypertension 2004) hat der Fundus hypertonicus I-II bei normotensiven Patienten, bzw. bei milder Hypertonie einen hohen prognostisch-prädiktiven Wert für die Entwicklung einer höhergradigen Hypertonie in den nächsten 3-5 Jahren.
3.) Diabetes mellitus :
 Plasma-Glucose nüchtern ≥ 7.0 mmol/l (126 mg/dl) und/oder Plasma-Glucose 2h-postprandial ≥ 11.0 mmol/l (198 mg/dl). Bei jedem NBZ ≥ 6.1 mmol/l (110 mg/dl) sollte ein 2h-pp-Wert untersucht werden.
4.) ACC (Associated Clinical Conditions, also Sekundärprävention) :
• zerebrovaskuläre Krankheit (ischämischer Stroke, ZNS-Hämorrhagie, TIA) ;
• Herzkrankheiten (Myokardinfarkt, Angina, coronare Revascularisation, Herzinsuffizienz) ;
• Nierenkrankheiten → diabet.Nephropathie, Niereninsuffizienz Serumkreatinin M > 133 µmol/l (1.5 mg/dl) bzw. F > 124 µmol/l (1.4 mg/dl), Proteinurie > 300 mg/24h ;
• Peripher arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) ;
• Fortgeschrittene Retinopathie (Hämorrhagien oder exsudate, Papillenödem).
Das eingehende Studium der ESH-ESC* Guidelines 2003 ist überaus lohnend. Sie widerspiegeln die 30-jährige faszinierende Behandlungsgeschichte der Hypertonie als Hauptrisikofaktor und wichtigsten Interventions-Angriffspunkt in der Primärprävention der CVD. Bereichernd sind diese Guidelines vor allem, alsdass es sich dabei nicht einfach um eine "Kochbuchmedizin" handelt, sondern um eine tiefgreifende evidenzbasierte Darstellung der Abklärungs- und Behandlungsstrategien der CVD in ihrer Primär- und Sekundärprävention. Hervorgehoben seien noch einige Statements zu den Behandlungsindikationen :
• Alle reversiblen CVD-Risikofaktoren (inklusive Rauchen, Dyslipidämie, Diabetes und Übergewicht) sollten erfasst und adäquat gemanaged werden, so auch die assoziierten klinischen Konditionen (ACC) und die Hypertonie per se.
• Der Blutdruck sollte in allen Fällen mindestens unter < 140/90 (oder tiefer, sofern toleriert) gesenkt werden, bei Diabetikern < 130/80 mmHg. Dies immer im Bewusstsein, dass bei älteren Personen syst. BD-Werte < 140 oft nur schwierig zu erreichen sind.
• Lifestyle-Massnahmen sind in allen Risikostufen indiziert, selbst bei Patienten mit hochnormalem Blutdruck. Die wichtigsten Lifestyle-Massnahmen sind Rauchen-stop, Gewichtsreduktion (Nahrungsmittel mit möglichst grossem Volumen bei möglichst niedriger Kaloriendiche), Reduktion von exzessivem Alkoholgenuss, körperliches Training, Reduktion von übermässigem Salzgenuss, Reduktion der Fettzufuhr, mehr Gemüse und Früchte.
• Statine sind indiziert bei allen Patienten bis zum 80. AJ in der Sekundärprävention (aktiver CHK, PAVK, St.n. Ischämie und Insult, länger bestehender Diabetes mellitus), wenn das TC > 3.5 mmol/l (135 mg/dl) beträgt mit dem Ziel einer 35%igen TC-Senkung. Die gleiche Empfehlung gilt auch für die CVD-Primärprävention (keine offensichtlichen CVD) oder bei kürzlichem Diabetes-onset, wenn die Risikostratifikation ein 10-J-CVD-Risiko ≥ 20% (high-risk Gruppe) ergibt. (Anmerkung des Autors Ackermann: Das SS-Mittelwerts-Messinstrument der verstecken Rationierung darf uns nicht hindern auch in der Primärprävention den Patienten das Gleiche anzubieten, wie in der Sekundärprävention).
• Tc-Aggregationshemmer (besonders low-dose-Aspirin) sollten verordnet werden in der Sekundärprävention (St. n. kardiovaskulären evetns) und in der CVD-Primärprävention (ohne CVD-Anamnese) ab dem 50. AJ, sobald das Serumkreatinin moderat erhöht ist (M > 135 , F > 107 µmol/l) oder das 10-J-CVD-Risiko ≥ 20% (high-risk Gruppe) beträgt. Bei Hypertonikern sollte der BD dabei gut kontrolliert sein um à la long ein günstiges benefit/harm Verhältnis zu gewährleisten.
• Beim Diabetes mellitus sollte der NBZ auf ≤ 6.0 mmol/l (110 mg/dl) und das HbA1c ≤ 6.5 % gesenkt werden.

3) HYPERLIPIDÄMIE

 Tabelle: Empfehlungen der Arbeitsgruppe "Lipide und Atherosklerose" (AGLA, 1999) der CH-Gesellschaft für Kardiologie zur Indikation für eine lipidsenkende Intervention:
A) CHK-Sekundärprävention (bei Patienten mit CHK, manifester Atherosklerose, Diabetes mellitus oder Primärprävention bei Diabetes mellitus → wenn 2/3 Lipidkriterien erfüllt sind.
B) CHK-Primärprävention (asymptomatischer Patient) → wenn bei gegebener Anzahl anderer Risikofaktoren (RiFa) 2/3 Lipidkriterien erfüllt sind:
A) SEKUNDÄRPRÄVENTION oder DIABETES (SP & PP) TC mmol/l TC/HDL-C LDL-C mmol/l
CHK, manifeste Athersoklerose oder Diabetes mellitus > 5.0 > 5.0 >3.0
B) PRIMÄRPRÄVENTION : F vor Menopause PP : M & F nach Menopause TC mmol/l TC/HDL-C LDL-C mmol/l
2 oder mehr RiFa* 1 oder mehr RiFa* > 6.5 > 5.0 > 4.0
0 - 1 RiFa* 0 RiFa* > 8.0 > 6.5 > 5.0
*Andere RisikoFaktoren sind: Familiäre Belastung mit CHK (erstgradig verwandte F < 65, M < 55), Alter (M > 50, F > 60) , Rauchen, Hypertonie, Adipositas (BMI > 30.0 kg/m2) vor allem wenn stammbetont, TGL > 2.0 mmol/l, Bewegungsmangel.
In Grenzfällen wird das Vorliegen eines ↑Lp(a) > 300 mg/l, von prokoagulatorischen Faktoren (z.B. Fibrinogen, PAI-1 PlasminogenAktivatorInhibitor → endogene Fibrinolyse) oder von ↑Homozystein den Entscheid für eine aktive Therapie unterstützen.

4) CVD PRIMÄRPRÄVENTION

 Die Diagnostische Wertigkeit diverser Richtlinien zur Abschätzung des Herzinfarkt-Risikos durch multiple Risikofaktoren und zur CHK-PrimärPrävention (PP) gemessen am PROCAM-Kollektiv, zusammengestellt durch Arnold.voneckardstein@ikc.usz.ch und veröffentlicht in Ars Medici 12;2002;549-556.
AGLA 1999 : CH-ArbeitsGruppe Lipide und Atherosklerose der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie.
EAS : European Atherosclerosis Society, Joint Guidelines zusammen mit European Society of Cardiology. www.escardio.org/scinfo/Guidelines/98prevention.pdf.
ITF : International Task Force for the Prevention of Coronary Heart Disease.
ATP III: Adult Treatment Panel III. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285 2486-97. www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol
Titel AGLA EAS ITF ATP III
Adresse www.agla.ch www.escardio.org www.chd-taskforce.com www.nhlbi.nih.gov
RiFa: Alter + + + +
RiFa: Sex M + F M + F M M+F
RiFa: FAnamnese + - + -
RiFa: Rauchen + + + +
RiFa: Diabetes + - + +
RiFa: Hypertonie Hypertonie syst. BD syst. BD syst./diast. BD
RiFa: TCholesterin + + - + -
RiFa: LDL-C + - + + -
RiFa: HDL-C + - + +
RiFa: TGL + - + -
Risk-SchätzMethoden: Zählen von RiFa Sheffield-Tafeln Score/Algorithmus Score,DM ja/nein
Daten Quelle: ?, Konsens Framingham PROCAM Framingham
Anwendbarkeit: M, F, > 45 M, F, 30-70 M, 35-65 M, F, 30-75
PV Th-Bedürftige*: 26.4% (25.5) 17.6% 7.5% (6.8) 10.6%
Diagnost.Wertigkeit* SGK EAS ITF ATP III
SEnsitivität 61.5 % 50.5 % 35.7 % 34.5 %
SPezifität 76.1 % 84.8 % 94.5 % 91.1 %
pPDW 15.7 % (10.57) 19.4 % 32.0 % (22.96) 21.9 %
nPDW 96.5 % (97.73) 96.0 % 95.3 % (96.97) 95.1 %
MI-PV* 6.76 % (4.39) 6.78 % 6.77 % (4.39) 6.81 %
* PROCAM-Kollektiv mit 325 Myokardinfarkten pro 4818 (35-65 jährigen) Männer (= 6.75 % PV) während einer 10-jährigen Beobachtungsphase als Test-Kollektiv zur Beschreibung der Wertigkeit der Empfehlungen obiger 4 Provenienzen zur Indikation einer Primärprävention (SGK/AGLA-Konsens-Kriterien, bzw. MI-Hoch-Risikogruppe > 2 % / J bzw. kumulativ > 20 % / 10 Jahre bei Scorepunkt-Systemen). Vergl. B A Y E S - Theorem
Die Werte in () illustrieren das Problem von Primärpräventions-Empfehlungen: soll in der CH (mit niedrigerer CHK-Prävalenz als in D-MS) der Statintherapie-Entscheid aufgrund AGLA? oder PROCAM? gefällt werden? Überschätzen AGLGA & PROCAM mit ihren hohen falsch positiven Raten (1-pPDW) das effektive CHK-Risiko?. Verpasst PROCAM mit seiner niedrigen Sensitivität viele CHK-Risiken (hohe falsch negative Rate, 1-Sensitivität)? Akzeptiert man für die CH-Population die PROCAM-Testqualitäten SEnsitivität und SPezifität (was erst noch im Aequivalenztest zu beweisen wäre, ist wegen fehlender CH-Daten leider nicht möglich), so könnte man die Auswirkung einer (geographisch bedingten) Prävalenzsenkung auf die prädiktiven Werte (Post-Testwahrscheinlichkeiten) in AGLA und PROCAM mit meinem Bayes-Rechner auf die Klammerwerte berechnen. Der Korrekturfaktor 0.65 für die Umrechnung PROCAM-PV auf eine geschätzte CH-Prävalenz ergibt sich aus der Relation der Coronary-event Raten CH-VD&FR / D-Bremen (2.3 / 3.6 %o) in der MONICA-Population. Ist es vermessen ein Prognoseinstrument nach den Kriterien eines Diagnoseinstrumentes zu messen ?


Tabelle: Die Effizienz einer Intervention (NNT,Statine) zur Verhütung akuter Coronarereignisse ist abhängig vom Risiko des Auftretens der zu verhütenden Ereignisse (Inzidenz-abhängig).
NNT zur Verhütung 1 Koronarereignisses in 5 Jahren PP = Primärprophlaxe, SP = Sekunärprophylaxe, HR = HochRisiko, SR = SuperRisiko
  Prävention PP PP PP HR SP SP SP SP SP & DM SR
  Studie HHS AFCAPS WOSCOP - CARE LIPID VA-HIT 4S HPS ?
  CHK-Events: Inzidenz % / J, Plazebo 0.8 1.2 1.6 2.0 2.5 3.0 4.25 5.19 5.50 8.0
  CHK-Events: Inzidenz % /5J, Plazebo 4.0 6.0 8.0 10.0 12.5 15.0 21.27 25.93 27.51 40.0
  NNT Verhüt 1 CHK-Event /5J, Verum 71 49 41 - 33 29 23.18 12 17.5 8.33
  ARR % = 1/NNT *100 ; Allokation 1.41 2.04 2.44 - 3.03 3.45 4.31 8.33 5.71 12
  RRR % ; Wirkung d.Intervention 35.21 34 30.49 - 24.24 22.99 20.28 32.14 20.77 30
  CHK-Events: Inzidenz % /5J, Verum 2.59 3.96 5.56 - 9.47 11.55 16.96 17.59 21.8 28
PV% Plazebo NNT (Allokation) ARR% = 1/NNT *100 Calc RRR% (Wirkung) PV% Verum
R2% Plazebo RRR% (Wirkung) Calc ARR% = 1/NNT *100 NNT (Allokation) R1% Verum
PV (Prävalenz) & R (Risiko) synonym angewandt für %Raten von Krankheit in den Vergleichskollektiven Placebo & Verum
Umrechnung der StudienLaufzeit (SLZ J) auf 1 bzw. 5 Jahre → Eingaben: SLZ J, PV% Plazebo, PV% Verum
Die NNT (= massgebliche Allokationsgrösse) als Funktion der Inzidenz (PV% / Zeiteinheit) der Zielkrankheit in der Placebogruppe (Voraussetzung: Grunddaten der Plazebo- & Verumgruppe identisch)
SLZ J PV% Plazebo Calc NNT ARR% RRR% Calc PV% Verum
-
- -
Plädoyer für ein einheitliches Raster bei der Darstellung von Studien-Resultaten
PV% → "Prävalenz", "Postvalenz", "Inzidenz", "Risiko"; gemeint ist die prozentuale Häufigkeit der Zielkrankheit in einer Untersuchungsgruppe (Plazebo,Verum). PV% Plazebo entspircht im B A Y E S - Theorem den Krankheitswahrscheinlichkeiten PV% bzw. pPDW% vor bzw. nach einem pos. Diagnose-Test.
NNT → "Number Needed to Treat" ist die notwendige Anzahl zu behandelnden Patienten, um bei 1 Patienten eine erfolgreiche Behandlung der Zielkrankheit zur erreichen, ist ein Mass für die richtige Allokation (zielgerichtete Indikation, effizienter Mitteleinsatz).
ARR → "Absolute RisikoReduktion", ist die reziproke NNT und umgekehrt. vergl. auch R I S K - Rechner
RRR → "Relative RisikoReduktion", ist ein Mass für die Wirksamkeit einer therapeutischen Intervention, unabhängig von der "richtigen Allokation".
SLZ J → Studienlaufzeit Jahre, ist der Divisor zur Berechnung der "Jährlichen Inzidenz" zwecks Herstellung einer Vergleichbarkeit zwischen den diversen Studien.

Die Acronyme stehen für folgende Studien (Quelle: Whats What, Acronymguide for cardiovascular trials, Astra Hässle AB, Sweden):
HHS: Helsinki Heart Study, 1982-87 → Gemfibrozil (Gevilon), 600 mg bid, SLZ 5 Jahre.
AFCAPS: Air Force(Texas) Coronary Atheosclerosis Prevention Study → Lovastatin 20-40mg/die, SLZ 5.2 Jahre
WOSCOPS: West Of Scotland COronary Prevention Study, 1992 → Pravastatin 40mg abends, SLZ 5 Jahre;
CARE: Cholesterol And Recurrent Events trial → (ongoing > 5 J SLZ) Pravastatin nach AMI, 40mg/die, RRR gegenüber Placebo 24% (26% in CABG-, 23% in PTCA-Gruppe).
LIPID: Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease → Pravastatin (Selipran) 40mg/die, SLZ mean 6.1 Jahre,
VA-HIT: Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial → Gemfirbrozil (Gevilon SR) 1200mg/d, SLZ median 5.1 Jahre, 17.3% vs. 21.7%(Placebo) Inzidenz CHK-Events.
4 S: Scandinavian Simvastatin Survival Study → Simvastatin (Zocor) 20mg/die, SLZ median 5.4 Jahre, 19% vs. 28%(Placebo) Inzidenz CHK-Events.
HPS: Heart Protection Study (Lancet,6.7.02) → Simvastatin 40mg/die, SLZ 5 Jahre, 21.8% (1459/6694) vs. 27.5% (1841/6692), Inzidenz major vascular events (Herz,Cerebrum). Anmerkung: 21.8/27.5 = 0.79 und nicht 0.76 wie im Lancet-Original aufgeführt -> rechnen die Angelsachsen anders ?

Warum wohl hat das Paradebeispiel einer höchst effizienten Pharmakotherapie, nämlich die Lokalanästhesie einer Region von 0.1% der Körperoberfläche eine NNT von 1 ?
Die WZW-Regel ist nicht eine Erfindung des unglückseligen KVG 1997, sondern seit jeher ein Grundprinzip der rationalen Pharmakotherapie: sparsamer, zielgerichteter (richtige Allokation & richtige Indikation), bedarfsgerechter bzw. bedürftigkeitsgerechter Einsatz eines wirksamen Mittels (in richtiger Dosis) nach dem Motto: "zuviel am falschen Ort bringt nur Nebenwirkungen" !
Die moderne "Polypragmasie" bzw. "Polypharmacie" eine rationale Pharmakotherapie ? → eine multifaktoriell bedingte Krankheiten, deren eigentliche Ursache (sofern es eine solche überhaupt gibt) man nicht kennt, behandelt man effizient nicht durch die maximale Beeinflussung eines einzelnen Risikofaktors sondern durch eine optimale Einflussnahme auf gleichzeitig mehrere Risikofaktoren !. Die therapeutischen Grenzen werden dabei gesetzt durch die hohen Anforderungen an die Patienten-Compliance (Therapieadhärenz,Therapietreue) und die AM-Nebenwirkungen & Interaktionen.
Die schwierige ärztliche Kunst des Grundversorgers besteht in der Umsetzung der epidemilogischen Erkenntnisse in eine patientenadaptierte Individual-Therapie.

Der Wunsch eines Grundversorgers an die Grundlagenforschung bezüglich der Umschreibung des CHK-Risikos:
- Fortentwicklung der derzeitigen Testbatterie (Stufendiagnostik: sensitivitätslastige Screeningmethoden gefolgt von spezifitätslastigen Diagnosemethoden) mit dem Ziel einer pPDW für AMI 0.08 / Jahr (kumuliert in 10 Jahren auf 0.8 = 80%).
- Qualitäts-Anforderungen an eine solche Diagnosemethode (Arteriosklerose-Morphometrie, biochemische bzw. molekularbiologische Parameter der Endotheldysfunktion) wären z.B: → um eine PV von 15.7% (AGLA-pPDW) auf eine pPDW von 80% zu heben (=Wahrsager) wäre bei einer nPDW von 95% eine Test-Sensitivität von 72.7% und Spezifität von 96.62% notwendig (berechnet mit dem B A Y E S - Calculator).


Tabelle: Kardio- & cerebrovaskuläre Risikofaktoren: Hypertonie-focussierter Aspekt:
Kumuliertes 10-Jahres-Risiko (AR) für CVI/AMI gemäss baseline Data aus ELSA (European Lacipidine Study on Atherosclerosis; Motens); Zanchetti et al, J Hypertension 1998; 16: 949-961. → Guidelines Hypertonie-Management 1999 WHO/ISH (International Society of Hypertension)
HYPERTONIE GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3
  BD systolisch 140 - 159 160 - 179 >= 180
  BD diastolisch 90 - 99 100 - 109 >= 110
  1) ohne RiFa → Risiko tief mittel hoch
  2) 1-2 RiFa → Risiko mittel mittel sehr hoch
  3) > 2 RiFA od EOS → Risiko hoch hoch sehr hoch
  4) mit BGK → Risiko sehr hoch sehr hoch sehr hoch
tief
→ AR < 15%		 mittel
→ AR 15 - 20%		 hoch
→ AR 20 - 30%		 sehr hoch
→ AR > 30%
RiFa: RisikoFaktoren (Stratification) → Rauchen, HyperLipidämie (TC > 6.5 mmol/l, > 250 mg%), Übergewicht ( BMI > 25 kg/m2), Alter (M>55,F>65), positive FamilienAnamnese (frühzeitige cardiovasculäre Krankheiten); Ethnie, Geographie, sozioökonomischer Status.
EOS: EndOrganSchäden (TOD,TargetOrgan Disease) → LVHypertrophie (EKG,Echo), Atherosklerose (Intimadicke, Plaques, Carotis, Aorta, iliacal, femoral), Proteinurie, Niereninsuffizienz (Creatinin 106-177 µmol/l, 1.2-2.0 mg%), Retinopathie (I-II, Engstellung Retinalarterien).
BGK: BegleitKrankheiten (associated clinical conditions) → Kardiovaskuläre (CHK, Herzinsuffizienz), Cerebrovaskuläre (Apolpex, TIA), symptomat.PAVK, Aneurysma dissec, Nephropathie (DM,Hypertonie), Niereninsuffizienz (Creatinin > 177 µmol/l, > 2.0 mg%) Diabetes mellitus, Retinopathie III-IV (Hämorrhagie, Exsudate, Papillenödem).

FAZIT: Zu bedenken sind immer folgende Variablen:
→ Die Aufklärungspflicht des Arztes: ist in diesem Zusammenhang die Überführung des unkalkulierten Risikos in ein Kalkuliertes. Berechnungsinstrumente sind dabei unverzichtbar.
→ Die Problematik der Therapie von Risiken (Prognosen, Wahrscheinlichkeiten): Handeln bei hoher NNT oder warten auf behandelbare Symptome (der stumme Myokardinfarkt die schicksalshafte Katastrophe in Raten)?
→ Der therapeutische Individualentscheid: wird gefällt durch den Patienten & seinen Arzt (z.B. Statine nur bei Nikotinabstinenz?), ist in Abhängikeit des rational formulierten Therapieziels die "WZW" selbst (nämlich berechenbar, kalkuliert und somit "vernünftig" = rationale Pharmakotherapie) und steht über dem KVG 1997 !
→ pPDW: Bei welcher Krankheitswahrscheinlichkeit ist eine "Prophylaxe" noch Krankheits-Vorsorge, ab wann eher eine "Frühtherapie" ?
→ Richtlinien: sollten liberal formuliert sein und unser ärztliches Handeln an der "Kampffront" nicht übermässig einschränken (rationieren).

Zum Schluss eine kleine Ernüchterung, die aber nicht entmutigen soll: Systematic review. Randomised trials of secondary prevention programmes in coronary heart disease; McAlister,F. BMJ 2001;323:957-962. (Horten-Zentrum, Praxis 2002,659-60):
Intervention: strukturiertes multidisziplinäres Behandlungsprogramm zur Sekundärprävention inkl. Pharmakotherapie (Aspirin,Lipidtherapie,Betablocker) vs Behandlung "as usual" → leichte Besserung des Risikoprofils, letztendlich aber Mortalität & Re-Infarktrate nicht beeinflusst.

5) CHECKLISTEN

Tabelle: Klinische Merkmale des metabolischen Syndroms:
Quelle: Adult Treatment Panel III. Zusammengestellt durch Arnold.voneckardstein@ikc.usz.ch und veröffentlicht in Ars Medici 12;2002;549-556
RISIKOFAKTOR DEFINITION
Abdominale Adipositas   Männer   Taillenumfang > 102 cm (entspricht BMI > 29 *)
  Frauen   Taillenumfang > 88 cm (entspricht BMI > 27.5 *)
Hypertriglyceridämie   TGL   > 1.7 mmol/l
↓ HDL-C   Männer   < 1.05 mmol/l
  Frauen   < 1.3 mmol/l
Hypertonie   > 130/85 mmHg
↑ Nüchternglukose   > 6.1 mmol/l
* unveröffentlichte Ergebnisse der PROCAM-Studie                                                       

Insulinresistenz beginnt bei BMI von 26.8 kg/m2 → Massnahmen: Gewichtsreduktion, Statine, Metformin. Der Einsatz von Insulin-Sensitizern (Glitazone, Thiazolidindione) unter der Bedingung einer strikten Einhaltung einer fettarmen Diät ist im Stadium einer gestörten Nüchternglucose ("Prädiabetes") noch nicht genügend validiert. (Sensitizer verbessern u.a. auch die Aufnahme der FFA in die Fettzelle, vergl. Phänomen der "Insulin-Mastkur") ?

Therapeutische Zielwerte für LDL-Cholesterin. PP = PrimärProphylaxe, SP = SekundärProphylaxe, AR = Absolutes Risiko für CHK
Risiko Kriterien EAS Kriterien ITF Kriterien ATPIII LDL-Zielwert
Gering - PP,wenn AR > 3 ‰ /J oder 1 mässig ausgeprägter RiFa PP,wenn < 2 RiFa < 4.1 mmol/l
Mittel - PP,wenn AR > 7 ‰ /J oder 2 mässig ausgeprägte RiFa oder 1 schwerwiegender RiFa oder DM PP,wenn >= 2 RiFa & AR < 20 ‰ /J < 3.5 (ITF),
< 3.4 (ATP III)
Hoch SP oder PP,wenn AR > 20 ‰ /J (Sheffield-Tafeln) SP oder PP,wenn AR > 20 ‰ /J oder 3 mässig ausgeprägte RiFa oder 2 schwerwiegende RiFa oder familiäre Hyperlipidämie SP oder DM oder PP,wenn AR > 20 ‰ /J < 3.0 (EAS),
< 2.6 (ITF, ATP III)


DD der sekundären Hyperlipidämien und Lipidprofile
Gruppe Krankheit LDL HDL TGL gemischte HL
Endokrin • Hypothyreose ↑LDL - - -
• Diabetes mellitus - ↓HDL ↑TGL gemischte HL
• Wachstumshormon Mangel ↑LDL - - -
• Akromegalie - - - gemischte HL
• Cushing, Cortisol↑ - - - gemischte HL
• Adipositas
• Porphyrie
Leber • Cholestase ↑LDL - - -
• Leberversagen(Zirrhose,Stauungsleber) - ↓HDL - -
Niere • N.Insuffizienz - - ↑TGL -
• Nephrot.Syndrom ↑LDL - - gemischte HL
• Nierentransplantation
Sonstiges • Anorexie ↑LDL - - -
• Entzündung, Sepsis - ↓HDL - -
• Hämatoonkologie - ↓HDL - -
• Alkohol > 3dl Wein/Tag
Medikamente • Gestagene ↑LDL - - -
• Östrogene - ↑HDL ↑TGL gemischte HL
• Androgene - ↓HDL - -
• Retinoide - - ↑TGL gemischte HL
• Thiazide, Schleifendiuretika - ↓HDL ↑TGL -
• BetaBlocker ohne ISA, ohne ß1-Selektiviät - ↓HDL ↑TGL -
• HIV-Proteasehemmer
• Cyclosporin
DD Primäre Dyslipidämien
Krankheit Typ.Lipidprofil Lipoprotein CHK-Risk Pankrea-
titis		 Arcus lipoides Xanthe-
lasmen		 Xanthome andere Klinik
Polygene Hypercholesterinämie  TC 6.5 - 9.0;
 TGL < 2.3		 ↑LDL + - + +
Familiäre Hypercholesterinämie, Apolipoprotein-B-100-Defekt  TC 7.5 - 16;
  TGL < 2.3		 ↑LDL +++ - + + tendinöse X
Fam. kombinierte Hyperlipidämie  TC 6.5 - 10;
 TGL 2.3 - 12		 ↑VLDL; ↑LDL; ↓HDL ++ - + +
Remnant Disease  TC 9.0 - 14;
 TGL 9.0 - 14		 ↑IDL +++ + - tuberoeruptive X Xanthoma striata palmarum
Fam. Hypertriglyzeridämie  TC 6.5 - 12;
 TGL 10 - 30		 ↑VLDL; ↑Chylomikronen ? ++ eruptive X Lipämia retinalis, Hepatosplenomegalie
Lipoprotein-Lipase-Defekt  TC < 6.5 ;
 TGL 10-30		 ↑Chylomikronen - +++ + + eruptive X Lipämia retinalis, Hepatosplenomegalie
Hyper-HDL-Cholinesterinämie  HDL > 2.0
 mmol/l		 ↑HDL - -

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Autor: Dr. med. Franz Ackermann, Innere Medizin FMH, Ziegelfeldstr.30, 4600 Olten.

August 18th 2002
Last revision May 25th 2006
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Special Edition Dr. med. M.Romanens, FMH Kardiologie
.F.A.